将纳米电子学用于心脏外科手术 | Nature Nanotechnology 论文推荐

对体外心肌细胞的实时追踪和控制，为手术后的心脏监控和刺激开启了新的路径。

撰文  Vladimir Parpura （阿拉巴马大学神经科学系教授）

翻译  乔宇

审校  戴小川（论文第一作者、哈佛大学化学与化学生物系博士后）

心肌切除术是一种心脏外科手术，通过移除受损伤或者发生病变的心肌组织来提高心率和/或功能。生物医学工程与合成生物学一直致力于制造心脏补丁，以填补手术后留下的空隙。科学家已经发明出了多种用于心肌再生的三维支架，也已利用真皮成纤维细胞重塑成具有伸缩能力的类心肌细胞。这些结果表明，病人自己的皮肤细胞和 3D 支架的复合培养物可以植入心脏被切除的部位。然而，如何持续监控以及调控植入的心肌补丁呢？日前，哈佛大学 Charles Lieber 教授的研究团队在 Nature Nanotechnology 上发表论文，报道了一种柔性支架的研究进展，这种支架既可以作为心肌细胞的载体，同时又可以在三个维度上定位和调节心肌细胞的电活动。

在他们自下而上的方法中，研究者首先将 p 型参杂的硅纳米线用一种微接触印刷的方法转移到 SU-8 高分子薄膜表面。他们之后沉积金属电极来独立地连接每个纳米线器件。由此产生的器件阵列相互独立地与记录设备相连。研究者量化得到传感器的时间分辨率可以达到10微秒的数量级，而且具有良好的灵敏度和高的信噪比，因此可以用来监测动作电位。

研究者将支架设计为四层，每层包括 4 行 4 列的传感器；还有四个用来提供电刺激的钯-铂微电极。层与层之间嵌入 PLGA 电纺纤维膜，最终得到的三维支架（5mm×5mm×200μm）的弯曲刚度与过去用于心脏组织培养的传统支架相似。支架连接着培养大鼠心室心肌细胞的经过改进的皮氏培养皿（图 1）。在培养皿中培养 8 天后，细胞的电活动可以在整个体外支架显示出来，结果表明细胞的肌节长度和电生理信号传导速度与大鼠活体心脏组织相似。在培养的过程中，跳动频率会持续减少，这个频率可以通过去甲肾上腺素调节而相应地增加，同时，庚醇可以作为心肌细胞之间间隙连接的阻断剂，降低心肌组织电生理信号转导速度。在局部使用去甲肾上腺素会引起心律失常，改变起搏点的位置。类似地，使用刺激电极施加的特定的电刺激也同样能够改变起搏点的位置，在时间和空间上控制组织的电生理活动。

图1：与经过改进的皮氏培养皿连接在一起的 3D 支架的照片。在左边可以看到芯片的输入-输出连接口。比例尺，1cm。

这些实验表明，建构的三维支架可以用来监控和刺激手术后的心脏活动。使用上面提到的制造方案，可以轻而易举地将支架改变成任意大小和形状，也可以改变传感器阵列的数量和分布。值得注意的是，两周内失效的传感器数量少于 10%。但这些硅纳米线设备最后都会失效。如果我们想要长时间的记录，可以使用表面用金属氧化物钝化的硅纳米线，它们能够持续几个月进行稳定地记录。此外，可以在现在的支架设计中加入其他的监控模式（比如，使用应力传感器）和/或刺激模式（比如，把发光二极管和心肌细胞的光敏通道蛋白结合起来）。进一步的生物适应性测试也可以保证这一支架在动物活体中的长期植入。尽管已经表明，硅纳米线并不会导致小鼠腹膜单核细胞中的自由基显著增加，但它们在大鼠活体内引起的肺毒性却让人担忧。因此，在安全应用在人类身上之前，进行测试十分重要。

原文链接：http://www.nature.com/nnano/journal/vaop/ncurrent/full/nnano.2016.123.html

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论文基本信息

题目 Three-dimensional mapping and regulation of action potential propagation in nanoelectronics-innervated tissues

作者  Xiaochuan Dai, Wei Zhou,Teng Gao,Jia Liu& Charles M. Lieber

期刊  Nature Nanotechnology

日期  Published online 27 June 2016

doi：10.1038/nnano.2016.96

摘要  Real-time mapping and manipulation of electrophysiology in three-dimensional (3D) tissues could have important impacts on fundamental scientific and clinical studies, yet realization is hampered by a lack of effective methods. Here we introduce tissue-scaffold-mimicking 3D nanoelectronic arrays consisting of 64 addressable devices with subcellular dimensions and a submillisecond temporal resolution. Real-time extracellular action potential (AP) recordings reveal quantitative maps of AP propagation in 3D cardiac tissues, enable in situ tracing of the evolving topology of 3D conducting pathways in developing cardiac tissues and probe the dynamics of AP conduction characteristics in a transient arrhythmia disease model and subsequent tissue self-adaptation. We further demonstrate simultaneous multisite stimulation and mapping to actively manipulate the frequency and direction of AP propagation. These results establish new methodologies for 3D spatiotemporal tissue recording and control, and demonstrate the potential to impact regenerative medicine, pharmacology and electronic therapeutics.

链接 http://www.nature.com/nnano/journal/vaop/ncurrent/full/nnano.2016.96.html

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